Главный борец с опухолями ген ТР53 может превращаться в онкоген

Главный борец с опухолями ген ТР53 может превращаться в онкоген

Некоторые наиболее часто встречающиеся замены аминокислот в белке ТР53 могут не только лишать его функции супрессора опухолей, но и превращать его в онкоген. Недавно удалось описать новый механизм, посредством которого происходит эта трансформация. Мутантный ТР53 активирует экспрессию генов, осуществляющих модификацию гистонов, и, как следствие, вызывает перестройку хроматина. Полученные результаты открывают перспективы для так называемой эпигенетической терапии — разработки противораковых средств, влияющих на структуру хроматина.

Чтобы организм нормально существовал, в нем должен поддерживаться тонкий баланс между активностью генов и их продуктов, которые, с одной стороны, обеспечивают рост и деление клеток, а с другой стороны, должны контролировать эти процессы и не давать клеткам делиться бесконечно. Контролирующие гены, которые способны подавлять рост раковых опухолей, называют антионкогенами, или супрессорами опухолей (в противоположность онкогенам, которые могут способствовать развитию рака). Если по каким-либо причинам один из антионкогенов теряет свои функции, то в противораковом барьере организма появляется брешь, и вероятность появления злокачественного новообразования увеличивается.

Для полного нарушения функции гена (в частности — антионкогена), как правило, необходима инактивация обеих копий гена на двух хромосомах диплоидного генома клетки. Такое нарушение может происходить вследствие протяженной делеции — полной или частичной утраты последовательности нуклеотидов, кодирующей ген. Возможны также замены, утраты или вставки единичных нуклеотидов в ДНК. Замена нуклеотида в какой-то точке может вызвать образование так называемого терминирующего кодона, и синтез белка в этой точке прервется. Утраты или вставки единичных нуклеотидов приводят к сбою правильной рамки трансляции мРНК в белок. После такой мутации в растущую полипептидную цепь включаются «неправильные» аминокислоты и появляются терминирующие кодоны, досрочно прекращающие синтез полипептидной цепи. Еще одна возможность — замены единичных нуклеотидов, которые меняют смысл того или иного кодона, кодирующего аминокислотный остаток. Это приводит к замене в белке одной аминокислоты на другую, и, если замена происходит на функционально важном участке белка, то он может изменить свою функциональность или даже полностью утратить ее. Такие замены называются миссенс-мутациями (missense-mutations).

Среди генов — супрессоров опухолей самым известным является антионкоген ТР53. Его продукт — фосфопротеин p53, регулирующий транскрипцию ряда других генов (см. Факторы транскрипции). В нормальной клетке p53 неактивен, но при чрезвычайных событиях активируется и играет роль «стража генома», осуществляя различные противораковые функции: активирует систему репарации ДНК (за изучение механизмов работы этой системы была присуждена Нобелевская премия по химии — 2015); если ДНК повреждена, p53 задерживает митоз делящихся клеток, блокируя переход из G1-фазы в S-фазу и предоставляя системе репарации время устранить повреждения; если же устранить повреждения ДНК не удается, p53 включает программу гибели клеток — апоптоз. (Подробнее о работе гена ТР53 можно прочитать в новости На пути к детальному каталогу раковых генов, «Элементы», 06.04.2015.) Одновременно ген ТР53 очень часто сам подвержен мутациям в раковых опухолях многих типов. Для ТР53 известны все указанные выше типы мутаций, причем обычно не прослеживается связь между типом рака и определенными типами мутаций.

Однако для миссенс-мутаций дело обстоит немного иначе. Было замечено, что в раковых опухолях они распределяются по гену ТР53 не равномерно, а локализованы главным образом в домене, ответственном за взаимодействие белка с ДНК. Более того, есть «горячие точки», в которых мутации встречаются особенно часто (рис. 1). Мало того что такие мутации лишают ген ТР53 его нормальной активности — некоторые из них превращают ТР53 в опасный онкоген. Так, для одной из форм рака — синдрома Ли-Фраумени (см. Li–Fraumeni syndrome) — было показано, что при наличии миссенс-мутации R248Q (замена аргинина на глутамин в положении 248) заболевание протекает тяжелее, чем просто в отсутствие активного гена.

Позже и для других форм рака, при наличии в гене ТР53 мутации R248Q и некоторых других, было показано усиление онкогенных процессов, изменение спектра раковых опухолей, активация метастазирования, ускоренное развитие резистентности к химиотерапии. Эти мутации получили название «мутаций с приобретением новых функций» (gain-of-function mutations, GOF-мутации). Были получены данные о том, что мутантный ТР53 в ассоциации с другими факторами транскрипции сдвигает спектр транскрибируемых генов в сторону активации онкогенных путей. Но механизмы, посредством которых происходит сдвиг, оставались неизвестными. В ряде случаев было показано, что с этим изменением может быть связано нарушение строения хроматина, влекущее за собой усиление или подавление транскрипции различных генов. Тем не менее прямых доказательств участия мутантного ТР53 в онкогенных модификациях хроматина не было.

Ученые из США и Канады под руководством Шелли Бергер (Shelley L. Berger) провели эксперименты с культурами клеток нескольких типов рака человека, полученных из опухолей разных органов. Часть исследованных культур имела нормальную версию гена ТР53, часть — версию с GOF-мутациями, а часть — клетки, полностью утратившие ген ТР53. Эксперименты показали, что в клетках с GOF-мутациями ТР53 связывается с областями генома, отличными от областей связывания нормального белка. Все исследованные GOF-мутанты (R248W и R248Q — замены аргинина в положении 248 на триптофан и глутамин соответственно, R273H — замена аргинина в положении 273 на гистидин) образовывали комплексы с ДНК в зонах локализации генов MLL1 и MLL2 — метилтрансфераз, переносящих метильные группы на лизиновый остаток в положении 4 гистона Н3, а также гена ацетилтрансферазы MOZ, ацетилирующей лизин Н3 в положении 9. Это приводит к активации экспрессии указанных генов и усиленной пролиферации клеток. В отличие от фактора транскрипции ТР53 «дикого типа» (то есть нормального ТР53), который взаимодействует с ДНК непосредственно, связывание GOF-мутировавшего ТР53 с аномальными участками ДНК происходит через другой фактор транскрипции — ETS2

Подавление экспрессии ТР53 с GOF-мутациями в культурах раковых клеток вызывало резкое подавление их роста. В то же время подавление ТР53 дикого типа в других культурах раковых и нормальных клеток, наоборот, стимулировало их рост. Подавление MLL1 или MLL2 с помощью shRNA или фармакологических препаратов также резко подавляло рост клеток c GOF-мутациями ТР53, но минимально влияло на клетки с нормальным ТР53.

Таким образом, описан новый механизм канцерогенеза, связанный с модификациями хроматина при участии GOF-мутантного ТР53. Эта находка, по мнению авторов, открывает новые перспективы для так называемой эпигенетической терапии — разработки противораковых средств, влияющих на структуру хроматина. Однако для доказательства возможности этого подхода с точки зрения клинического применения требуются дополнительные углубленные исследования. Так, известно, что гены MLL участвуют в развитии эмбриона, и их подавление приводит к его гибели. Кроме того, в ряде опухолей нарушение функций этих генов может быть связано с онкогенезом.

Метки записи:  , , ,
Подписывайтесь на наш Telegram, чтобы быть в курсе важных новостей медицины

Читайте также

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML тэги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Лимит времени истёк. Пожалуйста, перезагрузите CAPTCHA.