В возникновении и течении псориаза причудливо переплетаются генетическая предрасположенность и влияния среды. Но мы до сих пор очень мало знали о том, как именно складываются воедино все предпосылки. Может, громко заявившей о себе науке эпигенетике удастся наконец выстроить полную цепь патологических событий? Предлагаем вспомнить основные механизмы, регулирующие «считывание» наследственной информации в зависимости от актуальных условий, и узнать, как меняется их настройка при псориазе. Поговорим о «черных метках», расставленных на хроматине больных, и миниатюрных РНК-убийцах, плавающих в их клетках в поисках своих молекулярных жертв.
Псориаз
Cпецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.
Читателям «биомолекулы» уже наверняка известно, что псориаз — это хроническое воспалительное иммуноопосредованное заболевание, поражающее кожу и иногда суставы . Патогенез заболевания сложен: в нём нарушение дифференцировки кератиноцитов переплетается с неадекватными действиями врожденной и адаптивной систем иммунитета, и всё это замешано на генетической предрасположенности и множестве изменчивых факторов. В этом отношении псориаз очень напоминает аутоиммунные заболевания . Детальный разбор псориатических клеточно-молекулярных хитросплетений можно найти в материале «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» , а современные представления о наследовании заболевания — в статье «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» . Но раз псориаз относится к типичным мультифакторным заболеваниям, разобраться в причинах и механизмах его развития не так-то просто. И еще более загадочной на первый взгляд кажется его очевидная связь с другими хроническими состояниями: воспалительными заболеваниями кишечника, депрессией, сосудистыми патологиями, метаболическим синдромом и диабетом II типа .
Конкордантность монозиготных близнецов по этой патологии достигает 40–73%, дизиготных — в два—четыре раза ниже. Не удивительно, что крупномасштабные сравнения геномов страдающих псориазом людей/семей и здоровой популяции выявили ряд участков, связанных с развитием псориаза и псориатического артрита . Однако даже комбинированный эффект этих локусов полностью не объясняет характер наследования псориаза . Нестопроцентная конкордантность и очевидное влияние множества внешних и внутренних переменных на развитие заболевания не позволяют причислить его к сугубо генетическим недугам. В поисках «недостающей наследственности» биологи обратились к эпигенетике — науке, изучающей изменения экспрессии генов, не связанные с изменениями генома.
К сфере интересов эпигенетики относятся митотически или мейотически наследуемые изменения экспрессии генов, происходящие без изменения нуклеотидной последовательности ДНК. Такие изменения обусловлены либо ковалентными модификациями и укладкой хроматина (ДНК с гистонами), либо деятельностью малых РНК. На экспрессии генов могут сказаться и любые изменения белков, осуществляющих, регулирующих и интерпретирующих эпигенетические модификации. Эпигеном — это совокупность всех эпигенетических меток клетки. Изменившись однажды под действием факторов внешней или внутренней среды, он может наследоваться потомством соматической клетки после ее деления и даже сохраняться в череде поколений людей, если изменения произошли в половых клетках .
Пластичность эпигенома и реализация генетической информации
ДНК в ядре находится в составе хроматина. Фундаментальная единица хроматина — нуклеосома, состоящая из восьми молекул кόровых белков-гистонов (по две копии белков четырех типов), вокруг которых накручена нить ДНК (147 пар нуклеотидов, примерно 1,7 оборота), особым образом закрепленная дополнительным, линкерным гистоном . И ДНК, и гистоны могут подвергаться как минимум 18 типам ковалентных модификаций . Эти динамичные, обратимые процессы осуществляются ферментами, которые «помечают» компоненты хроматина, «считывают» метки либо их «стирают».
Хроматин в ядре многостадийно, компактно упакован, и плотность укладки его участков постоянно меняется не только в зависимости от фазы клеточного цикла, но и под действием разных факторов, в том числе меняющих хроматиновые метки. АТФ-зависимые комплексы, ремоделирующие хроматин, регулируют плотность расположения на ДНК и гистоновый состав нуклеосом — в зависимости от экспрессионных нужд они высвобождают определенные участки ДНК для контакта с транскрипционной машиной . Конечно, многие нуклеосомы имеют постоянные «адреса». В целом, плотность нуклеосом в районе активных генов гораздо ниже, чем в нетранскрибируемых участках. Многоуровневая укладка хроматина позволяет взаимодействовать регуляторным элементам гена, существенно удаленным друг от друга на цепи ДНК.
Системы ремоделирования и мечения хроматина работают в тесной взаимосвязи. Это важно и в контексте развития болезней: изменение внутриклеточной сигнализации может менять экспрессию генов — с помощью разных инструментов эпигенетической канцелярии , — но при этом развитие патологической цепи событий может определяться генетическим полиморфизмом. Например, в эксперименте с лимфобластоидными клеточными линиями показали, что один генетический вариант может отвечать одновременно за изменение модификаций гистонов, положения нуклеосом и доступности ДНК для РНК-полимеразы .
Хоть эпигеном и пластичен, но организм может накапливать, сохранять пожизненно и даже передавать потомкам сформировавшиеся под влиянием разных факторов состояния хроматина — специфические паттерны активности генов. Это послужило основанием для возникновения термина «эпигенетическая память».
Эпигенетические процессы начали изучать относительно недавно, но практически сразу вскрылась их ключевая роль в развитии организма: в дифференцировке клеток (как из зиготы получается организм со множеством разных тканей и как одна и та же генетическая программа так по-разному в них реализуется?), инактивации X-хромосомы (почему у женщин, обладательниц двух Х-хромосом, не удваивается по сравнению с мужчинами уровень экспрессии Х-хромосомных генов?), геномном импринтинге (почему аллель по-разному экспрессируется в зависимости от того, кто из родителей его передал — отец или мать?) и т.д. Оказалось, что сотни эпигеномов определяют уникальные транскрипционные программы клеток в процессе нашего развития и старения . Именно благодаря эпигенетическим дирижерам генетическая программа реализуется очень пластично и с учетом меняющихся условий среды. И этих же дирижеров — в случае их бунта — гораздо проще привести к порядку, чем отремонтировать «поломки» в первичной структуре ДНК: эпигенетические модификации фармакологически обратимы . Собственно, существующий уровень знаний о некоторых патологиях уже позволяет переходить от лабораторных разработок к коммерческому производству лекарств для коррекции эпигенома .
Исследователи псориаза начали штурмовать эпигенетические высоты лишь в последние годы, существенно отстав от ученых-онкологов, в том числе и в масштабах работ. Какие же факты подтолкнули их к этому? Во-первых, свидетельства о предпочтительной передаче псориатического артрита с отцовской стороны и повышенном весе новорожденных, чьи отцы страдали псориазом . Во-вторых, понимание того, что дифференцировка клеток и поддержание тканевого фенотипа — феномен эпигенетический, а именно с этим в псориатической коже большие проблемы . Нарушенная дифференцировка и усиленная пролиферация кератиноцитов сопровождаются глобальными изменениями эпигенетического профиля и экспрессии генов . В-третьих, обнаружение связи между терапевтическим эффектом антипсориатических средств и изменениями эпигенома, причем иногда это была не просто связь, а конкретное действие на тот или иной эпигенетический процесс .
Оставить комментарий